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I disordini del controllo degli impulsi e le discinesie sono complicazioni comuni e invalidanti in pazienti affetti malattia del Parkinson in trattamento cronico con farmaci dopaminergici. I suddetti disturbi possono spesso coesistere ed è stata ipotizzata una comune base fisiopatologica. L’obiettivo dello studio multicentrico condotto dalla Dott.ssa Biundo e dai suoi collaboratori, e recentemente pubblicato su Movement Disorders, è stato valutare la frequenza e la severità dei disordini di controllo di impulso nei pazienti di malattia del Parkinson e discinesie di vario grado di severità. È stata esaminata una larga casistica di 251 pazienti. Ciascun paziente è stato sottoposto ad una valutazione clinica accurata, comprensiva del questionario per la valutazione dei disordini del controllo degli impulsi e per la valutazione delle discinesie mediante la Unified Dyskinesia Rating Scale. Gli autori hanno osservato disordini del controllo degli impulsi in oltre la metà dei pazienti valutati. È stata inoltre osservata una maggior frequenza di disordini del controllo degli impulsi clinicamente significativi in pazienti con discinesie di severa entità ed una correlazione positiva con la dose giornaliera di farmaci dopamino-agonisti. Sul piano fisiopatologico, i risultati dello studio supportano l’ipotesi che i disordini del controllo degli impulsi e le discinesie possano dipendere da comuni meccanismi fisiopatologici. Gli autori enfatizzano l’importanza di una attenta valutazione clinica dei pazienti affetti malattia del Parkinson in fase avanzata e discinesie per non sottovalutare l’occorrenza dei disordini comportamento in questa categoria di pazienti.

A cura di: M. Bologna (Roma)

Negli ultimi anni si è assistito ad un crescente interesse riguardante l’effetto placebo nella malattia di Parkinson e sulle possibili cause che sottendono questo fenomeno. Tra queste, sono state enfatizzate le alte aspettative che i pazienti nutrono verso le terapie che vengono ad essi proposte. Evidenze sperimentali più recenti, suggeriscono tuttavia altri possibili meccanismi implicati nell’effetto placebo nella malattia di Parkinson.

Questo studio sperimentale, effettuato dalla Dott.ssa Frisaldi e dai suoi collaboratori, e pubblicato su Movement Disorders, condotto su una casistica di 44 pazienti affetti da Malattia di Parkinson, ha valutato specificatamente l’effetto placebo sulla bradicinesia. E’ stato osservato che il placebo, di per sé, non migliorava la bradicinesia nei pazienti. Tuttavia, la velocità del movimento migliorava in maniera significativa se la somministrazione di un placebo era preceduta dalla somministrazione di apomorfina. I risultati sono sostanzialmente in linea con precedenti osservazioni che hanno evidenziato un significativo effetto placebo sulla rigidità in pazienti affetti da Malattia di Parkinson. I suddetti risultati appaiono interessanti, soprattutto se si considerano le possibili implicazioni cliniche dell’effetto placebo nella gestione terapeutica dei pazienti affetti da Malattia di Parkinson. Gli Autori sottolineano inoltre che l’effetto placebo potrebbe influenzare i risultati di trial clinici in cui vengono inclusi pazienti che sono stati precedentemente trattati con farmaci antiparkinsoniani in fase di studio. Nel lavoro viene quindi enfatizzata la necessità di affinare possibili strategie per migliorare il disegno dei trial clinici e l'interpretazione dei dati così ottenuti, al fine di minimizzare le risposte placebo.

A cura di: M. Bologna (Roma)

Commettere errori diagnostici nella diagnosi differenziale di sindromi tremorigene è molto comune e può avere implicazioni sia cliniche che scientifiche. L’accuratezza diagnostica nella diagnosi di Malattia di Parkinson (MP) raggiunge attualmente l’80%, mentre il 37% di paziente affetti da tremore essenziale (TE), ricevono una diagnosi errata. Attualmente non sono disponibili tecniche neurofisiologiche con una buona accuratezza diagnostica nel valutare il tremore, ed il gold standard diagnostico rimane la valutazione clinica, eseguita da un esperto in disturbi del movimento.
In questo studio gli autori presentano una nuova misura neurofisiologica, l’indice di stabilitá del tremore (“tremor stability index” [TSI]), che si é dimostrata in grado di discriminare il tremore della MP dal TE, raggiungendo un’ottima accuratezza diagnostica. Tale indice deriva dall’elaborazione di misure cinematiche dell’attivitá tremorigena registrata tramite un’accellerometro triassiale o un sensore laser di velocitá ed é stato elaborato analizzando una coorte di 16 registrazioni effettuate in pazienti con MP (fenotipo tremorigeno) e 20 registrazioni effettuate in pazienti con TE. I risultati sono stati sucessivamente valitadati in una seconda coorte, indipente, composta da 55 registrazioni di pazienti con MP e TE. La valutazione clinica è stata utilizzata come gold standard; 100 secondi di registrazione sono stati selezionati per l’analisi per ogni paziente. L’accuratezza diagnostica del TSI nel classificare il tipo di tremore è stata valutata tramite un’analisi di regression binaria e calcolando sensibilitá, specificitá, accuratezza, il rapporto di veorimiglianza positivo e negativo l'area sottesa alla curva ROC ed una convalida incrociata dei risultati.
Un valore di TSI di 1.05 si é dimostrato un cut-off in grado di differenziare il tremore di pazienti con MP (TSI = 1.05) da quello pazienti con TE (TSI > 1.05) con una sesibilitá del 95%, una specificitá del 95% ed un’accuratezza diagnistica del 92%. Le curve ROC hanno mostrato un’area sotta la curva di 0.916 (con un intervallo di confidenza del 95% compreso tra 0.797–1.000). L’accuratezza nella classificazione si é dimostrata indipendente dal tipo di device utilizzato, accellerometro o sensore laser di velocitá (registrazioni elettromiografiche non si sono al contrario dimostrate in grado di discriminare con efficacia il TSI) e dalla postura del paziente, quindi indipendente dal fatto che il tremore fosse registrato a riposo o durante contrazione posturale.
Il TSI si presenta dunque come una nuova misura neurofisiologica ed uno strumento utile ed efficace nel fare diagnosi differenziale tra i due piú frequenti tipi di tremori, il tremore della MP ed il TE. Tale strumento presenta inoltre un’alta accuratezza diagnostica, é una tecnica economica, non operatore-dipendente, eseguibile in tempi rapidi, tramite l’utilizzo di device non invasivi e ampiamente diffusi.

A cura di: M. Zibetti (Torino)

Il Mild Cognitive impairment (MCI) è presente nel 25% dei pazienti con una nuova diagnosi di malattia di Parkinson (MP) ed è correlato con una maggiore probabilità di sviluppare una demenza nell’evoluzione della malattia. Il substrato neurale del declino cognitivo nella MP non è completamente noto. Recentemente evidenze neuroradiologiche hanno dimostrato che nella MP con associato deterioramento cognitivo è presente un anomalia dell’architettura dei networks cerebrali, che coinvolge diversi sistemi corticali e sottocorticali. Pochi studi hanno valutato i pattern di alterazioni microstrutturali delle connessioni della sostanza bianca encefalica ni pazienti con MP e MCI suggerendo che le anomali cognitive siano associate con alterazioni delle connessioni della sostanza bianca frontale e interemisferica.
Nella MP con MCI lo studio tramite tecniche di neuroimaging funzionale del “resting state” ha permesso di dimostrare una ridotta connettività tra i circuiti dorsali dell’attenzione e le regioni fronto-insulari di destra, oltre a una disconnessione funzionale del network fronto-parietale.
Recentemente si va affermando lo studio del connettoma come mappa comprensiva delle connessioni neurali dell’encefalo. Il connettoma è un grafo in cui le varie regioni encefaliche rappresentano i nodi uniti tra loro da linee che sono rappresentazione di connessioni funzionali o strutturali. Lo studio del connettoma permette di descrivere come la patologia alteri l’organizzazione dei network cerebrali e permette di fare delle ipotesi sulla fisiopatologia del disturbo.
In questo studio gli autori hanno esplorato tramite l’elaborazione del connettoma l’insieme delle alterazioni microstrutturali della sostanza bianca e del network encefalico in MP con MCI.
I risultati dimostrano che nei pazienti con MP associata a MCI c’è un alterazione strutturale del network che include i gangli della base e le regioni fronto-parieto-temporali. I risultati suggeriscono che la presenza di MCI nella MP sia correlata con una complessa alterazione strutturale del network piuttosto che con alterazioni localizzate a specifiche aree o a specifiche connessioni nell’ambito della sostanza bianca.
L’identificazione di un pattern di alterazioni strutturali del connettoma nella MP con MCI potrebbe in un futuro fornire un marker strumentale del deficit cognitivo nella MP, e risultare particolarmente utile nel individuare i soggetti candidati all’uso di farmaci che siano in grado di influenzare l’evoluzione della malattia

A cura di: C.L. Scaglione (Bologna)

I comportamenti compulsivi impulsivi (ICB) sono complicazioni neuropsichiatriche comuni della Malattia di Parkinson (MP) e includono disordini del controllo degli impulsi (ICD) quali il gioco d'azzardo patologico, l'ipersessualità, l'acquisto ed il consumo di cibo compulsivi e comportamenti quali il punding (caratterizzato da una forte attrazione per i compiti ripetitivi, meccanici) e l'uso sregolato della terapia sostitutiva della dopamina. Anche se gli ICD sono stati comunemente associati al trattamento dopaminergico (in particolare ai dopaminoagonisti), evidenze cliniche e sperimentali recenti suggeriscono che possano non essere un fenomeno puramente farmacologico. Le ipotesi correnti propongono un'interazione tra la somministrazione cronica di farmaci dopaminergici e gli effetti specifici della malattia, in particolare sulla rete neurale coinvolta nei meccanismi della ricompensa.
In questo studio gli autori hanno esplorato diversi domini rilevanti per il controllo dell'azione nei pazienti con MP con e senza ICB, utilizzando una vasta gamma di test psicomotori.
I risultati dimostrano che nel paziente con MP e ICD vi è una compromissione del "senso di agente" (sense of agency) che e' la consapevolezza di essere in controllo delle proprie azioni. In questi pazienti i normali codici che regolano le nostre azioni sono deboli o assenti, per cui molti comportamenti si verificano senza una forte esperienza del controllo volontario endogeno. Questa importante constatazione contribuisce alla fisiopatologia dell’ICB in MP, e apre nuove prospettive sulla futura gestione terapeutica dei comportamenti compulsivi nel paziente parkinsoniano.

A cura di: G. Cossu (Cagliari)

Per malattie da espansione di poliglutamine si intende un gruppo di disordini neurodegenerativi ereditari, trasmessi in modalità autosomico-dominante, caratterizzati da espansioni instabili di triplette di nucleotidi. Tra queste, si annoverano in particolare la malattia di Huntington ed alcune forme di atassia spinocerebellare. I meccanismi patogenetici di queste condizioni patologiche non sono ad oggi del tutto noti. Questo studio osservazionale trasversale, effettuato dalla Dott.ssa Coarelli e pubblicato su Neurology, condotto su una casistica relativamente ampia, ha dimostrato un ridotto rischio di sviluppare malattie neoplastiche maligne, ad eccezione dei tumori cutanei, in pazienti affetti da malattia di Huntington ed atassia spinocerebellare. I suddetti risultati appaiono interessanti, soprattutto se si considera la maggiore incidenza di fattori di rischio per malattie neoplastiche maligne, ovvero il tabagismo o l’ eccessivo consumo di alcool, riscontrata nel gruppo di pazienti con malattia di Huntington. I risultati di questo studio sono sostanzialmente in linea con precedenti osservazioni, ottenute in studi retrospettivi, che hanno evidenziato una relazione inversa tra il rischio di sviluppare neoplasie maligne e malattie neurodegenerative, tra cui ad esempio la malattia di Parkinson. Tra i possibili meccanismi alla base della relazione inversa tra neurodegenerazione e cancerogenesi è stato ipotizzato il coinvolgimento di numerosi meccanismi molecolari e cellulari, tra cui apoptosi, autofagia ed attivazione di proteasi. Gli Autori sottolineano comunque la necessità di validare i suddetti risultati in ulteriori studi e concludono sulla necessità di valutare le possibili relazioni tra disordini neurodegenerativi e malattie neoplastiche anche in termini di progressione e severità di queste malattie.

A cura di: M. Bologna (Roma)

La proteina tau è associata a diverse patologie neurologiche dette taupatie tra le quali si annoverano la malattia di Alzheimer e la paralisi sopranucleare progressiva (PSP), dove la proteina tau è presente in quantità e qualità anomale. Solo recentemente è divenuto possibile misurare questa proteina con tecniche di imaging cerebrale. Valutare il carico e la distribuzione della proteina in soggetti affetti o in persone sane a rischio potrebbe rappresentare un importante passo avanti nello sviluppo di terapie in grado di modificare il decorso della malattia, utilizzando la proteina tau come bersaglio specifico. Evidenziare dei marcatori specifici potrebbe inoltre aiutare a stabilire delle caratteristiche patologiche di varie patologie come la demenza frontotemporale e la degenerazione corticobasale. Questo studio, condotto dal Dottor Passamonti e pubblicato su Brain dimostra come, utilizzando un nuovo radionuclide per la PET (8F-AV-1451), si possano evidenziare in vivo dei pattern distinti di accumulo del radionuclide nella malattia di Alzheimer e nella PSP. E’ interessante notare che le regioni con aumentata captazione di 8F-AV-1451 ricalcano inoltre i pattern degenerativi conosciuti in entrambe la malattie, e si associano alle diverse manifestazioni cognitive e motorie classicamente riscontrabili in malati di Alzheimer e PSP, rispettivamente. Gli autori concludono consigliando l’uso di questo radionuclide per ulteriori studi, in vivo ed in vitro, al fine di valutare la proteina tau nello studio di patologie caratterizzate da demenza e neurodegenerazione. 

A cura di: L. Avanzino e F. Carbone (Genova)

La malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD) si può manifestare con disturbi del movimento (atassia, parkinsonismo, mioclono) associati a disturbi cognitivi ad andamento rapidamente progressivo. Tale quadro clinico entra in diagnosi differenziale con alcune condizioni patologiche potenzialmente trattabili, per cui una diagnosi precoce è auspicabile. Questo studio pubblicato su Jama Neurology, condotto dalla Dott.ssa Matilde Bongianni e coordinato dal Prof. Zanusso dell’Università di Verona, dimostra l’utilità di una nuova tecnica di analisi della proteina prionica in grado di far porre una diagnosi precoce di CJD. Tale tecnica denominata RT-QuIC permette di individuare minime quantità di proteina prionica patologica nel liquor e della mucosa olfattoria, con percentuali di sensibilità e specificità > del 90%, che raggiungono il 100% quando l’esame del liquor è combinato con il brushing della mucosa olfattoria nei pazienti con CJD sporadica. Tale sensibilità è ridotta nei pazienti con malattia prionica genetica (CJD familiare e Sindrome di Gerstmann-Sträussler-Scheinker). Nelle conclusioni, gli autori raccomandano la ricerca della proteina prionica patologica tramite RT-QuIC nel liquor come prima approccio diagnostico ed, in caso di negatività, tramite RT-QuIC della mucosa olfattoria.

A cura di: F. Morgante (Messina/Londra)